For the Global Day of Recognition of ALS/MND, in which we honor ALS patients and their caretakers around the world, we wanted to feature the work of our own Dr. Zuoshang Xu. Dr. Xu is one of many researchers around the world working tirelessly to develop the first cure for this deadly disease.
En el Día Mundial contra la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) o ALS por sus siglas en inglés (Amyotrophic Lateral Sclerosis), reconocemos el trabajo del Doctor Zuoshang Xu. Dr. Xu es uno de los muchos investigadores alrededor del mundo trabajando incansablemente para desarrollar la primera cura contra esta fatal enfermedad.
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ALS is a huge problem. There are approximately 30,000 people in the United States with ALS right now1,2, and unfortunately ALS is always fatal. Patients usually only live about 2-5 years after their diagnosis (some patients can live 10 years past their diagnosis), and ~50% of patients will die within 3 years of their diagnosis. The disease progresses rapidly and seriously affects quality of life. Right now, there is no cure for ALS3.
ELA es un grave problema de salud. Existen aproximadamente 30,000 personas con ELA en los Estados Unidos1,2, y desafortunadamente la enfermedad es siempre fatal. Los pacientes sobreviven alrededor de 2-5 años post diagnóstico (algunos pacientes pueden vivir hasta 10 años), y aproximadamente 50% de los pacientes muere dentro de los primeros 3 años.
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What is ALS/MND? ¿Qué es ELA?
MND stands for “Motor Neuron Disease,” which represents a category of diseases in which parts of the nervous system become damaged4. “Amyotrophic Lateral Sclerosis” (ALS) is the most common type of MND. Breaking down the etymology of “ALS” helps us to understand the disease itself – translation of the Greek root words in “amyotrophic lateral sclerosis” essentially means a lack of muscle nourishment (“amyotrophic”) resulting from damage (“sclerosis”) in a part of the spinal cord (“lateral”)3.
La esclerosis lateral amiotrófica forma parte de las enfermedades de las neuronas motoras (o MND por sus siglas en inglés “Motor Neuron Disease”) las cuales afectan severamente al sistema nervioso4. Etimológicamente, el nombre de esta enfermedad se traduce de sus raíces griegas como falta de nutrición en el músculo (amiotrófica) producida por un daño (esclerosis) en la médula espinal (lateral)3.
But why is ALS named after muscles when we know it is a neurodegenerative disease (a disease affecting the nervous system)? ¿Por qué el nombre de ELA hace referencia a los músculos, si sabemos que es una enfermedad neurodegenerativa? es decir que afecta al sistema nervioso.
ALS is named after muscles because changes in muscle movement and decreases in muscle size (called muscle wasting or atrophy) are usually what lead to a diagnosis of ALS3. However, the primary problem in ALS is in the nerve cells that control our muscles.
Porque cualquier cambio en el rango de movimiento muscular o reducción en el tamaño de los músculos (llamado atrofia muscular) son generalmente lo que lleva a diagnosticar la enfermedad3. Sin embargo, el principal problema en la ELA se encuentra en las células nerviosas, o neuronas, que controlan los músculos.
Our muscles are incredibly powerful biological machines, but they need instructions on how to operate. The muscles affected in ALS are skeletal muscles, which are the kinds of muscles in our bodies that are attached to our bones and help us move around. We have skeletal muscles all throughout our bodies, and all of these muscles get their operating instructions from nerve cells. These nerve cells physically touch our muscles to give them electrical impulses that tell them either to contract or relax. These signals usually originate in the brain and then travel down the nerve cells to the muscle contact site where they can deliver their message.
Nuestros músculos son maquinas biológicas muy poderosas, pero necesitan instrucciones para operar. ELA afecta principalmente el músculo esquelético, el cual se encuentra asociado directamente a nuestros huesos y nos permite movernos con libertad. Tenemos músculo esquelético en todo nuestro cuerpo, y estos músculos obtienen las instrucciones para operar de las neuronas. Estas células nerviosas físicamente tocan el músculo para transmitir impulsos eléctricos que les indican si contraerse o relajarse. Estas señales se originan en el cerebro y viajan hacia las células nerviosas y posteriormente al sitio de contacto con el músculo donde el mensaje es entregado.
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An illustration of how the brain is connected to skeletal muscle. The human brain (top left inset, pink & purple) is connected to the rest of the body by the spinal cord (top left inset, yellow). Nerves (smaller inset, yellow) branch off the spinal cord and are made up of individual nerve cells or neurons (main illustration, yellow). The nerve cell physically contacts the muscle fiber (pink and red) at the end of its long axon. This is the path taken by electrical signals from the brain that control muscle contraction. Illustration by Dr. Leonora Martínez Núñez.
Ilustración de cómo el cerebro está conectado con el músculo esquelético. El cerebro humano (izquierda superior, rosa y morado) está conectado al resto del cuerpo mediante la médula espinal (izquierda superior, amarillo). Los nervios (recuadro más pequeño, amarillo) se ramifican desde la médula espinal y están formados por células nerviosas individuales o neuronas (ilustración principal, amarillo). La célula nerviosa entra en contacto físico con la fibra muscular (rosa y rojo) en el extremo de su largo axón. Esta es la ruta que siguen las señales eléctricas desde el cerebro para controlar la contracción muscular. Ilustración realizada por la Dra. Leonora Martínez Núñez.
We all know that using our muscles can make them get bigger, but did you know that not using our muscles can make them get smaller? Todos sabemos que usar nuestros músculos los hace mas grandes, pero ¿sabías qué no usar tus músculos puede hacerlos más pequeños?
This is exactly what happens in ALS –nerves get damaged and can no longer give operating instructions to the muscles. Without these operating instructions, the muscles have trouble contracting properly. When the muscles don’t contract, they aren’t being used and they begin to shrink. Early symptoms can include changes in voice or speaking, muscle weakness, or shaking. Unfortunately, the loss of muscle mass and strength is what ultimately kills patients with ALS – eventually, patients are unable to swallow or breathe on their own5.
Esto es exactamente lo que ocurre con la ELA – los nervios dañados no pueden dar instrucciones a los músculos. Sin estas instrucciones, los músculos no pueden contraerse apropiadamente. Cuando los músculos no se contraen, no están siendo usados y comienzan a atrofiarse. Los síntomas preliminares pueden incluir cambios en la voz o al hablar, debilidad muscular, o temblores. Desafortunadamente, la pérdida de masa muscular y fuerza es lo que en última instancia mata a los pacientes con ELA – eventualmente, los pacientes no pueden tragar o respirar por si solos5.
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An animation showing what happens to nerve cells and muscles during ALS. The nerve cell (yellow) changes shape, with the axon losing some of its myelin covering (blue) and showing clear signs of damage. As a result of failed nerve cell activity, the muscles (pink/red) start to break down from lack of use. Illustration by Dr. Leonora Martínez Núñez.
Animación que muestra lo que sucede en las células nerviosas y los músculos durante la ELA. La célula nerviosa (amarillo) cambia de forma, con el axón perdiendo parte de su cubierta de mielina (azul) y mostrando claros signos de daño. Como resultado de la actividad fallida de la célula nerviosa, los músculos (rosa/rojo) comienzan a deteriorarse por falta de uso. Ilustración realizada por la Dra. Leonora Martínez Núñez.
Why isn’t there already a cure for ALS? ¿Por qué no existe cura para ELA?
There are several roadblocks standing between us and a cure for ALS. One is that there isn’t one single cause of ALS – only 10% of cases have a clearly identifiable genetic mutation that causes the disease. The other 90% of cases appear randomly in otherwise healthy people3. This makes it difficult for scientists to come up with a medication to cure ALS, because ALS can be caused by so many different problems in our nerve cells. Even if we knew the cause of each case of ALS, we still don’t completely understand exactly how things go wrong in the nerve cells of each unique patient.
Existen varios obstáculos que se interponen entre nosotros y la cura para la ELA. Uno de ellos es que no existe una causa única de la ELA; solo el 10% de los casos tienen una mutación genética claramente identificable que provoca la enfermedad. El otro 90% de los casos aparece aleatoriamente en personas sanas3. Esto dificulta el desarrollo de medicamentos para curar la ELA, ya que la enfermedad puede ser causada por muchos problemas diferentes en nuestras células nerviosas. Incluso si conociéramos la causa de cada caso de ELA, todavía no comprendemos completamente cómo se produce el deterioro en las células nerviosas de cada paciente único.
A second roadblock is that, historically, it has been really difficult for scientists to study ALS in small animal models. Having a good small animal model that accurately mimics human disease is critical for scientific study and drug development. When you’re trying to cure a disease, there two major ways to discover a new drug that might help: either you learn as much as you can about what is happening in diseased cells so you can pick a specific process to affect with the drug; or you blindly test thousands of different options to see if any of those drugs make a difference in the disease6. Both of these discovery methods require the use of animal models, but unfortunately it has been very difficult to make good animal models of ALS for many different reasons. This has significantly slowed down progress towards a cure for ALS.
Un Segundo obstáculo es que, históricamente, ha sido muy difícil para los científicos estudiar la ELA en modelos animales. La obtención de un modelo animal que asemeje exactamente la enfermedad en humanos es crítica para el estudio científico y el desarrollo de medicamentos. Cuando se trata de curar una enfermedad, existen dos rutas que pueden ayudar a descubrir nuevos fármacos: ya sea aprender lo más posible lo que ocurre en las células durante la enfermedad, de manera que se puedan escoger procesos específicos para dirigir los fármacos; o evaluar "a ciegas" miles de compuestos diferentes para identificar si alguno de ellos tiene algún efecto en la enfermedad6. Ambas rutas requieren del uso de modelos animales, y la ELA ha sido muy difícil de recrear en modelos animales, lo cual ha disminuido significativamente el progreso hacia una cura para la enfermedad.
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This is where our own Dr. Zuoshang Xu steps in. His lab is focused on making new mouse models of ALS that mimic human disease. And thankfully, Dr. Xu and his team have succeeded multiple times7,8,9!
Es aquí donde entra el Dr. Zuoshang Xu. Su investigación se ha enfocado en recrear ELA en ratones que asemejen la enfermedad observada en humanos. Afortunadamente, Dr. Xu y su equipo de trabajo han tenido éxito varias veces en este ámbito7,8,9!
To make these mouse models of ALS, Dr. Xu and his team edited the genome of different families of mice. For each different mouse model they made, they added a human version of a gene with a mutation that is linked to ALS in humans. When the cells of these mice made the mutated version of the protein, they developed a progressive form of muscle wasting that was caused by nerve cell damage, thus successfully mimicking human disease!
Para producir estos ratones con ELA, Dr. Xu y su equipo han editado el genoma de varias familias de roedores. Para cada especie de ratón, han añadido una versión del gen de humanos con una mutación que está relacionada con la enfermedad. Este gen produce una proteína mutada, que, al ser producida por las células del ratón, origina una forma progresiva de pérdida muscular causada por daño neuronal, así simulando la enfermedad de humanos satisfactoriamente.
A mouse (being held by the tail by gloved hands) gripping some mesh as part of a grip strength test. This is an important measure used in ALS studies to quantify the progressive loss of muscle strength. This image by Dr. Leonora Martínez Núñez is based on a photo from Decoding Science.
Ilustración de un ratón (sostenido de la cola por una mano con guantes) agarrando una malla como parte de una prueba de fuerza de agarre. Esta es una medida importante utilizada en los estudios de ELA para cuantificar la pérdida progresiva de la fuerza muscular. Esta imagen, creada por la Dra. Leonora Martínez Núñez, se basa en una foto de Decoding Science.
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Now, Dr. Xu’s lab and others can use these mice to both study what is happening inside cells to cause ALS and to test different drugs to find out if they help to treat or cure ALS that is caused by different mutations.
Por ahora, Dr. Xu y otros científicos pueden usar estos modelos de roedores tanto para estudiar lo que está ocurriendo dentro de las células que causa ELA, como para evaluar diferentes fármacos con potencial de curar la enfermedad que es causada por varias mutaciones.
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Dr. Xu and his team are pushing us closer to a cure for ALS, one mouse at a time. El Dr. Xu y su equipo nos están acercando a una cura para ELA, un ratón a la vez.
If you’re interested to learn more about Dr. Xu’s work, click here. If you’re interested in supporting the ALS Association, click here. When sharing this post on social media, please tag @UMassChan_BMB and use the hashtag #ALSMNDWithoutBorders.
Si te interesa aprender más acerca de trabajo del Dr. Xu, visita este link. Si te interesa apoyar a la asociación contra ALS en los estados unidos visita este link. Si compartes este blog post en las redes sociales recuerda etiquetarnos @UMassChan_BMB y usar el hashtag #ALSMNDWithoutBorders.
